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Sindrome de Sanfilippo

 

¿QUÉ ES SANFILIPPO?


 

 

Existen alrededor de 7,000 padecimientos raros (poco frecuentes). El Síndrome de Sanfilippo es uno de ellos, de los más devastadores.

Se trata de una enfermedad genética, de tipo autosómico recesivo, provocada por la ausencia o deficiencia de una de las cuatro enzimas responsables de desintegrar el glicosaminoglicano Heparán Sulfato (HS) en las células, localizado en la matriz extracelular y en las glicoproteínas de la superficie celular. Además del HS, también suele encontrarse acumulación de glicolípidos como gangliosidos, aunque no se ha encontrado defecto genético en las enzimas asociadas con su degradación.

Al no poder desintegrarse y reciclarse, el HS se va acumulando en los lisosomas de las células de todo el cuerpo, causando daño grave y progresivo a distintos órganos. Las consecuencias son devastadoras, particularmente para el Sistema Nervioso Central, provocando la muerte usualmente durante la adolescencia.

Fue descrita en 1963 por el pediatra estadounidense Sylvester Sanfilippo, al que debe su nombre.

Esta patología pertenece al grupo de las Mucopolisacaridosis, un grupo de 7 enfermedades que están dentro de las denominadas enfermedades por depósito lisosomal. Sanfilippo es la Mucopolisacaridosis tipo III.

 

 

¿QUE QUIERE DECIR QUE ES UNA ENFERMEDAD AUTOSÓMICA RECESIVA?


 

La transmisión autosómica recesiva es una de las varias maneras en que los padres pueden transmitir un rasgo o enfermedad a sus hijos.

La transmisión de una enfermedad depende del tipo de cromosoma afectado y de si el rasgo es dominante o recesivo.

Cada célula humana contiene 23 pares de cromosomas. Los primeros 22 son conocidos como autosomas y están clasificados por tamaño. El último par puede componerse de la combinación de dos diferentes cromosomas, X o Y, que son los cromosomas sexuales. Esta imagen de los cromosomas humanos alineados en pares se conoce como cariotipo.

Una mutación en un gen de alguno de los 22 cromosomas no sexuales (autosomas) puede llevar a un trastorno autosómico.

Un gen mutado puede estar presente en una familia durante generaciones sin producir ningún efecto o enfermedad. Los genes vienen en pares, uno de la madre y otro del padre. Para que se produzca un trastorno autosómico recesivo ambas copias deben estar alteradas. Las personas con sólo un gen mutado en el par se consideran portadoras; sin embargo, lo pueden transmitir a sus hijos.

Si la mutación específica la tienen papá y mamá, hay un 25% de probabilidades de que tengan un hijo afectado, un 50% de que sea portador y un 25% de que esté sano.

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FRECUENCIA MUNDIAL Y SITUACIÓN EN MÉXICO


 

De acuerdo a lineamientos de la OMS y datos de EURORDIS, una enfermedad rara es aquella que se presenta en al menos 5 de cada 10,000 nacimientos vivos.

En el Síndrome de Sanfilippo, si bien existen diferencias por zonas geográficas, se ha registrado una incidencia de 1 en cada 100,000 nacimientos vivos entre los cuatro subtipos (A, B, C Y D).

Estos datos y las condiciones genéticas de la población, sugieren que en México podría haber más de 800 casos. Actualmente, la gran mayoría están sin diagnóstico o con diagnóstico equivocado.

 

SUBTIPOS


 

Dependiendo de la enzima faltante o deficiente, la Mucopolisacaridosis III se clasifica en tipos A, B, C y D.

Tipo Enzima Localización Frecuencia
A Heparán N-Sulfatasa (SGSH) 17q25.3 1/100,000
B Alfa-N-acetilglucosaminidasa (NAGLU) 17q21.2 1/200,000
C Acetil-CoA alfa-glucosamida acetiltransferasa (HGSNAT) 8p11.2 1/1,500,000
D N- acetilglucosamina 6-sulfatasa (GNS) 12q14.3 1/1,000,000

 

Los síntomas son comunes a los cuatro subtipos pero varían en la severidad y tiempo en el que se presentan. El tipo A es la forma más severa, lo que quiere decir que los síntomas aparecerán antes, de manera más agresiva y causarán una muerte más temprana. Del tipo D hay muy pocos casos registrados mundialmente.

 

 

¿QUÉ SIGNIFICA EN LA VIDA DE UN NIÑO AFECTADO?


 

El Síndrome de Sanfilippo es una enfermedad de difícil identificación debido a la manera como se van presentando los síntomas. La edad promedio de diagnóstico en México son los 6 años y es común que se confunda con Déficit de Atención, Autismo y/o un retraso generalizado del desarrollo. iñak-bbbeb-enf

 

 

 

 

 

 

 

En la primera etapa, el bebé nace aparentemente sano y, después de un periodo de desarrollo normal, entre los 2 y los 3 años de edad, comienza con otitis e infecciones de vía aérea recurrentes, retraso en el lenguaje y aprendizaje.

En la segunda etapa, que inicia de los 3 a los 4 años de edad, los problemas severos de comportamiento y el declive intelectual son lo característico. En la tercera etapa que comienza cerca de los 10 años, la degeneración neurológica aumenta y se vuelve profunda (demencia severa). Conforme el daño progresa, los trastornos de conducta en esta etapa seden paulatinamente, aparecen las crisis convulsivas y las funciones motoras se van perdiendo, el niño pierde totalmente la habilidad para hablar, comer y caminar. En esta etapa es común que los niños requieran de una sonda gástrica para alimentarlos.

Al final de esta última etapa la afectación neurológica y física han provocado que el niño tenga una vida 100% vegetal. Las neumonías, problemas respiratorios, distonía, crisis epilépticas y/o convulsivas son frecuentes. El niño y la familia pasan por mucho sufrimiento. Finalmente el niño suele perder la vida alrededor de la adolescencia.

 

CUADRO CLÍNICO


 

“La mejor manera de diagnosticar una enfermedad es pensar que existe” y “si escuchas galopar, piensa en una cebra”, son frases comunes entre los médicos que diagnostican enfermedades raras.

 

Un niño que padece MPS III nace sin ninguna evidencia de estar padeciendo una enfermedad tan severa, ya que en los meses en los que está dentro del cuerpo de su madre está recibiendo la enzima; los primeros síntomas aparecen generalmente entre los 2 y los 4 años de edad.

 

Los siguientes son rasgos y síntomas que PODRÍAN presentarse:

Primera etapa: hirsutismo, cejas pobladas, puente nasal bajo, labios gruesos, dientes separados, circunferencia craneal ligeramente superior a la media, cuello corto, vientre prominente, hernias, infecciones de vías respiratorias recurrentes, otitis recurrentes, hipoacusia, diarreas frecuentes, retraso en el lenguaje, hepatomegalia y esplenomegalia ligeras. Suelen tener muy alta tolerancia al dolor. Algunos niños con MPS III tienen problemas de coagulación.

Segunda etapa: Hiperactividad, déficit de atención y problemas de comportamiento como impulsividad y agresión, autolesión, cambios bruscos en el estado de ánimo, dificultad para descansar y trastornos del sueño, crisis convulsivas y, principalmente, declive intelectual severo. Disminución en la audición, desviación de la columna, alteraciones en la cadera y rigidez articular.

Muchos niños sienten necesidad de chupar o morder cosas, agarrar a la personas, gritar fuerte y exhibir terrores aleatorios. Con el tiempo el lenguaje y la comunicación declinan junto con otros logros. Las habilidades motoras y cognitivas disminuyen notablemente.

Tercera etapa: En esta etapa la enfermedad concluye. El deterioro neurológico profundo progresa a un estado vegetativo. El niño ha perdido la habilidad para caminar, escuchar, hablar y comer por si solo mientras la degeneración neurológica provoca crisis convulsivas frecuentes. La muerte puede presentarse desde los tres años de edad, pero lo común es que vivan hasta la adolescencia.

 

DIAGNÓSTICO


 

Una vez que se sospecha de una posible MPS, el médico de primer contacto debe referir a genética y neurología pediátrica. La opinión de los expertos en esta enfermedad es que 3 de los síntomas de la primera etapa son suficientes para establecer una sospecha razonable, especialmente si hay retraso de lenguaje.

Entre más temprano sea diagnosticado un niño, más rápido se podrá actuar para retrasar el avance de la enfermedad. El médico genetista experto guiará a la familia para obtener el diagnóstico.

El primer paso es realizar un estudio en orina en busca de altas concentraciones de Heparán Sulfato. Los métodos a utilizar pueden ser variados como el Test de Berry (cualitativo) o el Test de DMB (Cuantitativo), posteriormente todas las muestras deberán estudiarse mediante cromatografía en capa fina de mucopolisacaridos (GAG), o electroforesis para conocer el perfil de excreción de GAG urinarios.

En México se utiliza comúnmente la electroforesis ante la sospecha de cualquier MPS. Actualmente son pocos los Centros Hospitalarios que realizan esta prueba, entre ellos el Centro de Investigación Biomédica de Occidente (CIBO), el Instituto Nacional de Pediatría (INP) y el Centro Médico La Raza. Este estudio también debe realizarse en bebés que tengan antecedentes familiares del trastorno.

El hallazgo de cantidades excesivas de GAG en la orina (Heparán Sulfato en Sanfilippo) de los pacientes afectados, es una de las características principales. La naturaleza ubicua de los GAG en el tejido conjuntivo se manifiesta mediante un amplio espectro de efectos clínicos.

Confirmado este punto, y dado que también en otras enfermedades se encuentran altas concentraciones de HS, se deberá realizar un estudio bioquímico en plasma o fibroblastos de la actividad enzimática para conocer la cuantificación enzimática concreta. Una vez detectado cuál de las 4 enzimas es deficiente, el paciente es diagnosticado con MPS III y el subtipo concreto detectado.

En México, gracias a una colaboración entre el Centro de Investigación Biomédica de Occidente y Red Sanfilippo, este estudio se está realizando desde febrero 2014 en el CIBO.

Finalmente se debe hacer el estudio molecular del gen alterado, que permitirá la detección de las mutaciones específicas responsables de la enfermedad en el paciente. El estudio molecular está indicado también para identificar portadores en la familia y en el estudio prenatal. Conocer las mutaciones es además importante porque algunas de las terapias emergentes están enfocadas a tipos particulares de mutaciones.

De momento, aunque se cuenta en varios centros con el equipo, lamentablemente no es posible aún realizar este estudio en México y se tienen que enviar muestras al extranjero. Para que los niños afectados en el país tengan las mismas oportunidades de participar en ensayos clínicos que niños de otros países, es de suma importancia que puedan obtener un diagnóstico completo en el país.

Se han identificado a la fecha al menos 62 mutaciones para Sanfilippo A, 86 mutaciones para Sanfilippo B, 50 mutaciones para Sanfilippo C y 4 mutaciones para Sanfilippo D. Para estos tipos, muchas de las mutaciones reportadas son únicas, lo que hace que el estudio en la población general sea difícil.

La identificación de mutaciones comunes en ciertas regiones geográficas o grupos étnicos ayudarán en el diagnóstico y permitirán hacer más eficiente el análisis de portadores, así como un mejor consejo genético.

 

 

EL DIAGNÓSTICO TEMPRANO


 

Obtener un diagnóstico es crucial, no sólo para tomar medidas dirigidas a mejorar la salud del niño y ofrecerle una mejor calidad de vida, sino porque la terapia estará disponible en un futuro muy cercano. Es una carrera contra el tiempo. En México, la edad promedio de diagnóstico son los 6 años, mientras que en países como Estados Unidos y España, la edad promedio se ha reducido a los 2 años.

 

PREVENCIÓN


 

Es difícil prevenir el Síndrome de Sanfilippo si no existen antecedentes familiares de afectados. El error genético que produce la enfermedad puede estar en la familia durante generaciones y sólo se sabe cuándo se produce un caso.

Los países deben avanzar cada vez más a la ampliación del tamiz neonatal para detectar a tiempo las enfermedades de origen genético, particularmente aquellas cuyo tratamiento temprano elimina o reduce la presencia de la enfermedad en el niño. Para el Síndrome de Sanfilippo actualmente existe investigación sobre diferentes aproximaciones terapéuticas, por lo que es imperativo acelerar procesos de diagnóstico temprano.

Una vez confirmado el diagnóstico, se debe realizar el estudio molecular a familiares para identificar portadores y recibir asesoramiento experto de un especialista en genética, con objeto de analizar las posibilidades de que se produzca otro caso. En una familia donde exista ya un caso, los recién nacidos deben ser estudiados.

Es posible realizar el diagnóstico prenatal bioquímico en un nuevo embarazo de los padres, mediante un test por biopsia de vellosidades coriales antes de la semana 15 del embarazo (usualmente entre la semana 11 y 13).

También es posible realizar un embarazo mediante técnica de Diagnóstico Preimplantación (DPI), que implica el uso combinado de técnicas de reproducción asistida y de genética molecular. Esto ofrece a los padres la posibilidad de tener un hijo con la seguridad de que no estará afectado.

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